固体分散体系指药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态均匀分散在某一固体载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所用的制剂技术称为固体分散技术。 1961年,Sekiguchi等首先以尿素为载体，用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体。实验结果表明，该固体分散体能够提高磺胺噻唑的水溶性和生物利用度。此后，研究人员对固体分散体进行了广泛的研究，进一步证实了将难溶性药物制成固体分散体是增加难溶性药物溶解度和溶出速率的有效方法。近年来，人们用水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等作为载体制备固体分散体，控制释药速度，利用此技术达到缓释目的，使固体分散体的研究进入了新阶段。
    运用固体分散技术的两大关键部分是载体的选择和制备方法的运用。
    1　分散体的载体材料
    固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓（控）释型固体分散体和定位释药型固体分散体。载体的性质类型决定分散体的释药类型。载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性3类。
    1.1　水溶性载体材料
    水溶性载体材料是制备速释型固体分散体的常用载体，包括聚乙二醇（PEG）、聚乙烯嗓咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆（Poloxamer）188、尿素、有机酸、糖类物质及近年发现的β-环糊精（β-CD）衍生物。
    除此以外，研究人员还新报道了几种载体：聚氧乙烯（PEO）、纤维素衍生物如}Y丙基纤维素（HPC）和羟丙基甲基纤维素（HPMC）、卡波姆（Carbopol）。Ozeki等对这几种载体做了一系列的研究。
    HPC是一种有不同取代值的非离子型纤维素醚。低取代度的HPC有强烈的亲水性，在水中溶胀成为胶体溶液，这种特性可加快药物崩解；高取代度的HPC可做缓释材料。 PEO是一种水溶性的链状树脂，具有较好的胶凝作用，当pH 较低时可转变为球形，黏度减小。Ozeki等分别以HPC和 PEO为载体制备了难溶性药物氟毗洛芬的速释固体分散体。这两种固体分散体都能显著加快氟毗洛芬的溶出速率，而且以PEO为载体的固体分散体溶出速率更快。这与载体自身的溶解性有关，不含药物的两种载体颗粒相比，PEO的溶解速率比HPC快。通过调整PEO在分散体中的比例，作者还发现氟吡洛芬的释放速率与药物和载体之间的相互作用大小存在线性关系。红外光谱显示，随着PEO所占比例的增大，氟吡洛芬与PEO之间的氢键形成率增加，溶出速率增大。
    Carbopol在水中可迅速溶涨而不溶解，越来越多地被用作生物黏附和缓控释骨架材料。Ozeki等用6种不同交联度的Carbopol分别联合PEO 35000做载体制备了非那西丁的控释型固体分散体。X-ray和差示扫描量热法（DSC）显示，非那西丁以无定型状态存在于载体中。药物的释放与 Carbopol的交联度有关。Carbopol与药物之间也会形成氢键，Carbopol的交联度影响氢键的形成率，从而改变药物的溶出速率。溶出实验表明，低中交联度的Carbopol具缓释作用。可根据不同的需求选择不同交联度的Carbopol，以调节释药速度。
    1.2　水不溶性载体材料
    水不溶性载体材料是制备缓释型固体分散体的常用材料。包括乙基纤维素（EC）、Eudragit系列含季铵基团的聚丙烯酸树脂及脂质类载体。最近有文章报道，二氧化硅也可用于制备固体分散体，因其具体类型不同而对释药速率具有不同的调控作用。
    新载体材料二氧化硅表面具有较多的硅烷醇基，可以与药物分子形成氢键，有利于药物分子均匀分布在形成的固体分散体颗粒中。二氧化硅大致可以分为无孔型和多孔型、亲水型和疏水型。此外，不同级别的二氧化硅具有不同的理化性质，如颗粒大小、亲水性强弱和细孔结构等；而这些性质会严重影响药物的溶出速率和稳定性。单就多孔型而言，由干多孔结构具有一系列特殊性质（可以降低药物的熔点、降低细孔中药物的结晶度、提高药物的溶出度等），而特别适合制备固体分散体。
    Takeuchi等用不同类型的二氧化硅制备不同药物的固体分散体并对其理化性质进行了研究。首先以甲苯磺几－脲为模型药物，分别以无孔的Aerosil 200、Aerosil 8972和多孔的Sylysia 350、Sylophobic 200为载体，运用溶剂蒸发法和喷雾干燥法制备了固体分散体。其中Aerosil 200、Sylysia 350 为亲水性硅，其余为疏水性硅。喷雾干燥法制备的固体分散体颗粒（SD颗粒），甲苯磺丁脲呈亚稳态存在而不受载体类型的影响；溶剂蒸发法制备的固体分散体颗粒（Eva颗粒），甲苯磺丁脲的晶型因载体类型而异。SD颗粒在高温、高湿条件下稳定性好，Eva颗粒的稳定性因载体类型不同而异。喷雾干燥法制备的以多孔Sylysia 350为载体的分散体颗粒稳定性最好。所有以亲水性二氧化硅为载体的颗粒都能提高甲苯磺丁脲的溶出速率，而所有以疏水性二氧化硅为载体的颗粒都降低了其溶出速率。制备方法也影响药物的溶出速率。由此可见，影响药物的晶型及溶出速率的因素主要有两个：药物-二氧化硅混悬液的溶剂蒸发速度（两种不同制备方法的关键不同之处）和二氧化硅的类型。总体上讲，快速蒸发和多孔结构有利于药物以亚稳态存在，亲水性二氧化硅能提高药物的溶出速率。
    Takeuchi等后来单以亲水性的Aerosil 200、Sylysia 350 为载体以喷雾干燥法制备了吲哚美辛的固体分散体。吲哚美辛在两种固体分散体中都呈无定形态，且在高温、高湿条件下保持两个月不变。两种固体分散体都显著提高了药物的溶出速率。可见，二氧化硅特别是亲水性二氧化硅适合制备固体分散体。
    脂质类固体分散体常采用熔融法制备，通常与表面活性剂或水溶性载体连用以提高药物释放速率。Gelucires(polyg- lycolized glycerides)是近来研究比较多的一类脂质类载体，《欧洲药典》命名为聚乙二醇甘油酯，名字中通常带有两个数字，分别表示熔点和HLB值。Barker等以Gelucire 44/14 为载体，采用熔融法制备了液体营养物质维生素E的固体分散体，并将固体分散体制成了载药量为300 IU的胶囊。该胶囊在室温环境下储存18个月不泄漏。物相分析的相关检测结果表明，维生素E与Gelucire 44/14大部分或者全部发生了相分离。然而Gelucire 44/14能显著提高维生素E的生物利用度。研究表明，固体分散体胶囊的生物利用度是上市软胶囊的2倍，而且起效快、停滞期短。总体上，Gelucire 44/14 作为液体药物的载体制备固体分散体是可行的，具有改变药物的储存方式、提高生物利用度的双重优点。Chauhan等分别以Gelucire 50/13和Gelucire 44/14为载体，采用喷雾干燥法制备了格列本脲的固体分散体。由于该固体分散体易粘结成团，需要加入吸附剂—无孔的亲水性二氧化硅 Aerosil 200改善固体分散体的性质。稳定性研究表明，固体分散体在30℃/65%RH的条件下储存3个月后，仅有少量药物发生重结晶，溶出度有轻微下降。良好的稳定性主要归功于药物与Gelucires形成的氢键和二氧化硅的表面吸附作用。体内研究表明，固体分散体的降压作用明显高于纯药物。
    1.3　肠溶性载体材料
    1.3.1　纤维素类　常用的有醋酸纤维素酞酸脂(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸脂（HPMCP）、邻苯二甲酸羟丙基纤维素（MPMCP）及缩乙基纤维素（CMEC）等。
    1.3.2　聚丙烯酸树脂类　国外常用Eudragit L、Eudragit S 等，相当于国内的聚丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号。
    这类载体材料对pH敏感，所制备的固体分散体具有pH 依赖性。可用于制备胃中不稳定的药物的肠溶固体分散体，也可用于制备缓释固体分散体。由于肠溶固体分散体不在胃液中溶出仅在肠液中溶出，延缓了释药时间，因而制剂具有缓释效果。如刘善奎等用Ⅱ号丙烯酸树脂做载体，加入聚乙二醇做致孔剂，制备了盐酸尼卡地平的肠溶固体分散体，达到了肠溶缓释的效果，在pH 6.8的缓冲液中，10 h仅溶出48.36%。
  1.4　联合载体
   1982年国外有文献报道，采用联合载体制备固体分散体优于单一载体。采用联合载体可优化载体系统的物化性质，所制备的固体分散体具有稳定、增溶和调整释放速度的作用。
    管清香等分别用 PEG6000、Poloxamer188做载体制备尼莫地平与载体比为1:4的固体分散体，并将二者以不同比例联合做载体制备尼莫地平与载体比为1:4的固体分散体。体外溶出实验表明，联合载体制备的固体分散体溶出速度较快。赵苷霖等采用HPMC与PVP k30作联合载体，制备尼莫地平的固体分散体，然后压片。体外溶出实验表明，尼莫地平以零级动力学释放。Kohri等用HPMC及其酞酸酯（HPMCP）作载体，制备了驱虫药丙硫咪嗪的固体分散体，溶出速度快，用其制备的颗粒剂生物利用度比物理混合物高 3倍多。
    联合载体能提高或改善固体分散体质量的机制尚未明确，可能是因为载体与药物之间发生了相互作用，如氢键、吸附作用等，使药物能够稳定的以亚稳态、无定形等形式存在；也可能是因为联合载体间的相互作用（如氢键、分子间力）使其形成统一的多元体系，从而优化了整体的性质。
    制备固体分散体，一般应根据相似相溶的机制选择与药物溶解性相对应的载体。可选用单一载体，也可选用联合载体。选用联合载体时需要考虑各载体的化学结构和理化性质是否有利于形成稳定的统一体系。
    2　分散体的成型技术
    固体分散体常用的制备力一法有：熔融法、溶剂法、熔融- 溶剂法。此外还有研磨法、喷雾（冷冻）干燥法和双螺旋挤压法。近年来也有报道利用喷雾冷冻干燥法、静电旋压法和超临界流体技术制备固体分散体。
    2.1　喷雾（冷冻）干燥法
    喷雾或冷冻干燥法，是将药物与载体共溶于溶剂中，喷雾干燥或冷冻干燥而成固体分散体的方法。喷雾十燥法千燥温度低，对热敏感的药物非常适用。冷冻十燥法适用于易分解或氧化及对热敏感的药物。这类方法制备的固体分散体稳定性好。
    最新的研究表明，喷雾干燥和冷冻干燥可以结合起来，即喷雾冷冻干燥法（spray freeze drying method），可制备出更稳定的固体分散体。其原理是将药物的溶液进行喷雾处理，然后采用冷冻干燥技术干燥所形成的雾滴。van Drooge 等以菊糖为载体采用这种方法制备了△9-四氢大麻酚 (△9-tetrahydrocannabinol, THC)的固体分散体。将菊糖制备成水溶液、THC溶于叔丁醇，两种溶液按体积比6:4混合。然后将混合溶液进行喷雾处理，雾滴通入液氮中冷冻。瞬间冷冻好的雾滴悬浮在液氮中，将此混悬液蒸发掉液氮再进行干燥。冷冻干燥结束，将所有的样品放在盛有二氧化硅凝胶的真空干燥器中，室温下放置ld以上。制得的固体分散体粉末，经空气分析器式吸入器分散后，可以形成气雾剂，分散颗粒的空气动力学粒径分布范围适合制备肺部给药系统。而且其稳定性很好，在20℃/RH45%的条件下，纯THC放置 50 d即完全降解，喷雾冷冻干燥制备的粉末放置3.5个月，仍有85%以上的THC存在，而冷冻十燥制备的粉末放置1.5 个月，只有不足85%的THC存在。当固体分散体的载药量较高时，喷雾冷冻干燥在稳定性上的优势更加明显。这种优势可能来自于喷雾冷冻干燥过程中的快速降温。在喷雾冷冻干燥过程中，雾滴的表面积大传热快，可以瞬间冷冻，这减少了菊糖或THC从尚未凝固的溶液中发生相分离的时间，从而减少了THC与菊糖不充分混匀的风险。所以，同冷冻干燥相比喷雾冷冻干燥更适合于制备固体分散体。
    2.2　静电旋压法(electrostatic spinning method)
    Verreck等将依曲康唑与HPMC的物理混合物溶于乙醇和二氯甲烷的混合溶液，用静电旋转器的喷咀喷出并分别采用16，14,24 kV的电压处理混合溶液，得到了具有不同直径的纤维。他们用扫描电子显微术和DSC对制备所得的纤维状样品做了物相分析，并测定了其溶解速率。DSC显示，依曲康唑与HPMC形成了固体分散体。扫描电子显微技术的扫描显示影响纤维直径的因素主要是药物／聚合物比例和静电压。
    溶出实验中，不同直径的纤维状固体分散体以不同的包装方式投入溶出介质。在测定时间内，固体分散体完全溶解而物理混合物几乎不溶。溶出速率受3个因素影响：药物／聚合物比例、纤维直径、投药方式，可以通过这3种因素的调节控制释药速率。
    其原理实际是共沉淀法（溶剂蒸发法），用静电压除去有机溶剂。
    由于可通过控制药物／聚合物比例和静电压控制纤维状固体分散体的直径，进而调控释药速率，静电旋压法可能成为制备固体分散体和控释制剂的优良方法若研究得到进一步完善，此方法在大规模制备固体分散体方面具有很好的前景。
    2.3　超临界抗溶解法(supercritical anti-solvent precipitation, SAS)
    超临界流体技术制备固体分散体的原理类似于共沉淀法，将药物与载体共同溶解于有机溶剂中，超临界流体将有机溶剂萃取走，药物均匀分散在载体中得到固体分散体。这要求药物和载体在所选择的超临界流体中不溶或具有极小的溶解度。这种制备方法称为超临界抗溶解法。
    Rodier等利用超临界流体技术将难溶于水的药物 eflucimibe[（S）-2'，3'，5'-trimethyl-4'-hydroxy-dodecylthiophe- nyl-acetanilide]制备成固体分散体，增大了eflucimibe的溶解度并改善了其溶出曲线。具体操作分为3个过程：抗溶解、熟化、反萃取。
    超临界抗溶解过程（supercritical anti-solvent）也称为共结晶过程，将eflucimibe和γ-CD溶于二甲基亚砜（DMSO），通过HPLC的泵将DMSO溶液注入超临界CO2流中，将两者混合均匀后喷入膨胀室。在一定温度和压力下，DMSO被超临界CO2流体迅速萃取走，而eflucimibe和γ-环糊精（γ-CD）发生共结晶形成均匀分散的固体粉末。熟化过程（maturing step）中，共结晶粉末被润湿并在超临界条件下静置数小时，这一过程使药物溶出度进一步增大并使溶出情况得到改善。由于共结晶粉末中仍残留有少量DMSO,必须让超临界co' 流体通过粉末以萃取走DMSO,这即是反萃取过程（stripping step）。但这一过程具有不可忽视的缺点：超临界CO2流体也会萃取走一小部分活性物质。因而有必要研究此过程中的各项操作参数，以减少损失。
    Won等分别用常规溶剂蒸发法（conventional solvent evapration, CSE）和超临界抗溶解法制备了非洛地平的固体分散体。两种方法都可将非洛地平从结晶态转变为无定形态SAS同CSE相比，所制备的固体分散体颗粒更小，颗粒的流动性更好，有机溶剂残留量更小。而且SAS能更好的提高药物的溶出度，并能改善其溶出曲线。SAS制备的固体分散体颗粒2h内可以溶出超过90%的非洛地平。 超临界抗溶解法可以代替共沉淀法，成为更有前景的固体分散体制备方法。
    3　结语
    应用固体分散技术改善难溶性药物的溶出度并提高其生物利用度以及制备缓控释制剂是近年来药剂学研究中的热点，在载体材料、制备方法方面已经取得了一定进步，制备的新制剂具有显著的优势及广阔的应用前景。但制剂的老化问题仍没有得到根本解决，实际应用受到很大限制。 因为固体分散体的制备方法中，很多方法都转变了药物的物理结构，通常成为无定形、部分无定形或药物的过饱和固态溶液，从热力学上讲，这些状态都是不稳定的，有转化为稳定的药物结晶的趋势。1998年国外市场上Abbott公司的抗病毒药利托那韦（ritonavir）的固体分散物硬胶囊栓（Norvir）就因老化问题而退出市场。
    老化通常与药物浓度过高、载体不适合、贮存密封不好等因素有关。某些载体材料如PEG在高温、高湿条件下贮存时自身的理化性质不稳定，也可能与药物发生化学反应，影响固体分散体的质量。因此，制备固体分散体需注意：不盲目追求高载药量，全面了解所要采用的载体的性质，密封贮存并严格控制贮存条件；通过加速试验考察贮存期问固体分散体分散度和溶出速率的变化，观察药物和载体理化性质的变化，以期明确老化原因制备最佳固体分散体。